重氮化氯化反應(yīng)

重氮鹽是有機(jī)合成中用途廣泛的中間體和試劑，其優(yōu)異化學(xué)性質(zhì)使其成為Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化偶聯(lián)化學(xué)中的優(yōu)良離去基團(tuán)。重氮鹽是一種高能量、高靈敏度的化合物，它們對熱、光、沖擊或靜電有強(qiáng)烈的反應(yīng)。這些都會導(dǎo)致快速、不可控制的分解和爆炸。重氮鹽的處理需要在實驗室采取預(yù)防措施，因此在工業(yè)放大階段應(yīng)用較少。然而，重氮化反應(yīng)在有機(jī)合成中越來越有用，急切需要開發(fā)安全的制備方法。

連續(xù)流動化學(xué)是當(dāng)代化學(xué)十大先進(jìn)技術(shù)之一，在制藥和精細(xì)化學(xué)實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)中得到了越來越多的應(yīng)用。其發(fā)展和流行的主要原因之一，是能夠顯著提高間歇反應(yīng)的安全性、改善反應(yīng)試劑的混合和熱量的傳遞、提高了反應(yīng)結(jié)果的可重復(fù)性、避免危險或有毒中間體的分離。容易放大和自動化集成程度高使越來越多的研究人員和企業(yè)進(jìn)入這一領(lǐng)域。

案例1. 芳香環(huán)重氮氯化反應(yīng)

法國Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小組對Sandmeyer重氮化和氯化反應(yīng)從間歇到連續(xù)過程作了研究。

為了減少重氮化反應(yīng)過程中副反應(yīng)的發(fā)生，作者在研究中將無機(jī)的重氮化試劑換成有機(jī)物亞硝酸異戊酯，優(yōu)化了反應(yīng)條件后，在微反應(yīng)器中進(jìn)行Sandmeyer 反應(yīng)，得到氯化芳烴，產(chǎn)率在55%～70%。相比于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器，收率提高了20%。反應(yīng)方程式圖1所示。

圖1. Sandmeyer重氮化和氯化反應(yīng)

一、Sandmeyer重氮化

如果在Sandmeyer 反應(yīng)中使用銅離子作催化劑，則需要在反應(yīng)體系中加入二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，以保證反應(yīng)過程中不會產(chǎn)生沉淀堵塞通道。

在后來的研究中，Routier 等人使用乙腈作為溶劑在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行Sandmeyer 反應(yīng)的連續(xù)化研究，并對重氮化反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（step 1）。

作者以亞硝酸叔丁酯為重氮化試劑分別考察了反應(yīng)溫度、重氮化試劑用量、反應(yīng)停留時間這三個影響因素。最終得到結(jié)論：在室溫下，等量的兩種反應(yīng)物在微通道中停留1分鐘，就可以完成苯胺的全部轉(zhuǎn)化。反應(yīng)流程如圖2 所示。

 圖2. 重氮鹽反應(yīng)流程圖    

二、Sandmeyer 反應(yīng)連續(xù)合成過程

接著作者對第二步氯化反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化（step 2）。在優(yōu)化條件下，產(chǎn)率可以達(dá)到86%。最后，利用乙二醇作為氯化銅催化劑的共溶劑，提高了氯化銅在乙腈中的溶解度，建立了微反應(yīng)器內(nèi)Sandmeyer 反應(yīng)連續(xù)合成過程，產(chǎn)物產(chǎn)率可以達(dá)到87%。

圖3. Sandmeyer 反應(yīng)連續(xù)合成過程

反應(yīng)流程如圖3 所示，首先在20℃下，溶液A 與溶液B 在盤管中反應(yīng)，停留1 分鐘后合成苯胺類重氮鹽，溶液C 為溶解在乙二醇/乙腈混合溶液中的氯化銅催化劑，與前一步生成的重氮鹽在82℃下反應(yīng)，停留4分鐘后得到氯化產(chǎn)物。

由于反應(yīng)過程中會放出氮氣，影響反應(yīng)停留時間的準(zhǔn)確性，所以作者設(shè)計了一種液體/氣體分離器容器，保證了氯化反應(yīng)的順利進(jìn)行。將此合成流程推廣到其他苯胺類衍生物的氯化反應(yīng)，都可以得到氯化產(chǎn)品，證明了此合成工藝的通用性。

三、反應(yīng)拓展性研究

作者根據(jù)上述的反應(yīng)裝置和條件，擴(kuò)展了苯胺衍生物的應(yīng)用范圍，發(fā)現(xiàn)使用這種連續(xù)流反應(yīng)過程與間歇式反應(yīng)相比有相當(dāng)大優(yōu)勢。第一次試驗是用含有吸電子基團(tuán)的苯胺1-8進(jìn)行的（如下表1所示）。

表1. 苯胺衍生物拓展性研究

乙?；惡拖趸〈衔锒加泻芨叩姆蛛x產(chǎn)率，相對間歇反應(yīng)優(yōu)勢明顯。然而，酸性基團(tuán)的存在對該反應(yīng)似乎有抑制，因為化合物14僅得到50%分離產(chǎn)率（Entry 7）。

該研究表明：

將Sandmeyer反應(yīng)從間歇式轉(zhuǎn)化為更高效、安全的連續(xù)過程是可行的；

這一連續(xù)過程也證明了該反應(yīng)在大規(guī)模合成氯化化合物中的優(yōu)勢，反應(yīng)產(chǎn)生的不穩(wěn)定重氮鹽可以不用單獨處理而直接進(jìn)行下部反應(yīng)，減少風(fēng)險；

這一新的連續(xù)流技術(shù)無疑將對在研究中使用Sandmeyer反應(yīng)的安全性產(chǎn)生積極的影響。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev.,   DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318

案例2.  在微通道反應(yīng)器里現(xiàn)制現(xiàn)用重氮甲烷衍生物

β-hydroxy-α-diazoesters是一類重要的中間體。然而在合成該中間體時，需要使用到危險的重氮甲烷衍生物，這極大地限制了這個反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

文獻(xiàn)（SYNLETT 2014, 25, 0871–0875）描述了通過使用微通道反應(yīng)器來合成該類中間體，不僅解決了安全性問題，收率也令人滿意。

其合成路線如下圖所示：

在微通道反應(yīng)器上，由于持液量低，換熱好，因而該反應(yīng)的安全性得到了質(zhì)的飛躍。另外，與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)相比，其收率也得到提高。

前兩步的合成示意圖如下(合成β-hydroxy-α-diazoesters）：

最高收率可以達(dá)到96%，反應(yīng)溫度為40℃, 總停留時間約6 分鐘。最后一步的合成示意圖如下：

最后一步的收率達(dá)到73% 。

結(jié)果顯示：利用微通道反應(yīng)器的高效傳質(zhì)和換熱，可以解決該反應(yīng)的安全問題?，F(xiàn)制現(xiàn)用，減少了重氮甲烷的儲存和運(yùn)輸，提高安全性。

案例3. 氯化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用

氯化反應(yīng)是醫(yī)藥和農(nóng)藥化工中常見的反應(yīng)，由于氯氣是有毒氣體，往往會帶來安全問題。氯氣的反應(yīng)活性高，在釜式反應(yīng)中不易于控制其選擇性。而在微通道反應(yīng)器中，其良好的傳質(zhì)和換熱，對于這類反應(yīng)的選擇性有很大的提升。

專利（CN 105418548 A）報道了氯化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用， 而且與釜式結(jié)果進(jìn)行了對比，結(jié)果選擇性大幅度提升。

反應(yīng)裝置示意圖：

反應(yīng)結(jié)果：