在現有的實驗室條件下，普通的化學合成很難連續大規模合成化合物以滿足臨床前藥理實驗的需求。我們期望探索一種新的操作方法，大大提高合成效率，在保證安全性的前提下，短時間、大規模合成所需化合物?；诹黧w的微流控反應器（Flow microreactors，FMRs）已被公認為化學合成的有利工具，它能快速混合反應物、加快反應熱交換、準確控制停留時間，既保證收率又能提高產量。微流控反應器合成不僅可用于實驗室規模的合成，而且可用于工業規模的化學物質的生產。

日本鈴鹿國際大學的吉田淳一教授課題組發表了應用微流控反應器優化有機鋰化合物相關反應的文章。由于有機鋰化合物性質活潑、反應條件難控制、副反應多、產率低，可考慮用微流控反應器優化相關反應。

無保護基團條件下合成化合物

由于有機鋰試劑能迅速與酮羰基親核加成，水解得醇類化合物，一般需要在反應前用保護基團保護酮羰基，再與鋰試劑反應。此類反應步驟復雜，產率低。2011年發表在Nature Communication上的文章介紹了使用微流控反應器實現無保護基的有機鋰化合物的反應^[1]。

文章中運用流體微反應器，無需加入保護基，即可得到所需的含鋰中間體。0℃下，正丁基鋰與2-溴-1，3，5-三甲基苯于M1中混合進料，R1中反應生成苯基鋰。在-70℃下，化合物1與苯基鋰于混合器M2中混合，輸入反應器R2。通過改進將兩個T型混合器與一個微反應器結合，減小有機鋰中間體化合物2在反應器R2中的停留時間，在一分子化合物2苯環上的鋰和另一分子2上的酮羰基反應成二聚體4前，用親電試劑甲醇捕獲中間體2得化合物3，抑制羰基與鋰反應，通過氣相色譜確認化合物3的收率。（反應式如圖1所示；微流控反應的設計示意圖如圖2所示，圖3為實體圖。）微流控反應器中試劑入口和淬滅入口之間的反應時間被稱為“停留時間”，通過調節這些位置之間的長度和流動速度，可以精確控制停留時間，并將停留時間縮短到毫秒級。實驗發現，隨著停留時間的縮短，中間體3的產率遠大于中間體4。當停留時間為0.003s時，化合物3的產率為90%；停留時間為0.0015s時，產率為91%。這項研究實現了在不加入保護基團的前提下合成復雜的有機化合物。

圖1：化學反應式^[1]

圖2：微流控反應器中的反應過程^[1]

圖3：微流控反應器設計實體圖^[1]

無催化劑條件下實現功能性有機鋰試劑的親電胺化

目前在有機合成中C-N鍵的形成大多是通過過渡金屬催化偶聯反應進行親核胺化得到，如Ullman–Goldberg胺化，Buchwald–Hartwig胺化，Chan–Lam偶聯等，同時，也有報道通過電化學和光氧化還原得到C-N鍵。

基于極性轉化策略，對碳離子（尤其是有機鋰化合物）進行親電胺化形成C-N鍵是一種可替代的策略。許多親電胺化試劑已被開發用于親電胺化有機金屬化合物，如有機鎂、有機鋅、有機銅和有機鋁。然而，這些金屬化合物通常是由相應的有機鋰通過金屬交換來制備的。所以，直接胺化有機鋰才是一種更有效的方法。但由于有機鋰不穩定和選擇性差，直接胺化有機鋰具有產率低、易產生副產物、適用范圍小等缺點。

2018年發表在Angew. Chem. Int. Ed. 的文章中，研究人員通過微流控反應器實現了在無催化劑、溫和的條件下用胺化試劑對有機鋰中間體直接進行親電胺化反應^[2]。首先通過實驗確認了最佳的胺化試劑1f，在普通的實驗條件下1f能作為親電試劑進攻苯基鋰上與鋰相連的帶負電荷的碳，考慮由于苯環上兩個氯的立體效應抑制酮羰基與苯基鋰發生親核加成，并且其吸電子效應增強了氮中心的親電性，產率達81%，之后用微流控反應器制備1f（示意圖如圖4所示）。反應在20℃條件下進行，用臺式流動核磁共振儀實時監測生成物，發現反應時間在4min時反應完全。胺化試劑1f無需純化即可用于下一步反應。

實驗測得，鄰、對、間位有甲氧基的有機鋰中間體親電胺化產率均較高，分別為93%、87%、81%；帶吸電子基團的有機鋰中間體產率也較高。

在微流體反應器中，有機鋰中間體和胺化試劑1f分別通過R1、R3輸入混合器M4,在反應器R4中進行親電胺化反應得到終產物，生成C-N鍵。其中，M1、R1反應部分在0℃條件下進行，條件溫和。整個過程反應時間少于5分鐘。相較于常規操作的-78℃，20min的反應條件，有了很大的優化。作者利用獲得的最優條件，將溴代物的鋰化反應，胺化試劑的制備以及有機鋰的親電胺化反應全部整合到微反應系統上實施。在較短的時間內（＜5 min）以較高的收率實現了一套微反應系統完成三步反應的連續化過程（示意圖如圖5所示）。

圖4：胺化試劑1f的制備示意圖^[2]

圖5：親電胺化全過程示意圖^[2]

小結

基于集成合成、綠色和可持續概念，微流控反應器越來越成為化學合成研究的重要工具。由此導出的“瞬化學”（flash chemistry）和流動化學（flow chemistry）概念熱度日益增加。相信隨著研究的不斷深入，微流控反應器技術能帶給我們更加安全、有效、快捷的化學合成條件，大大加快新藥研發的效率。

參考文獻

[1] Kim, H., Nagaki, A., Yoshida, J. A flow-microreactor approach to protecting-group-free synthesis usingorganolithium compounds. Nat. Commun. 2011, 2, 264. 

[2] Kim, H., Yonekura, Y., Yoshida, J. I. ACatalyst-Free Amination of Functional Organolithium Reagents by Flow Chemistry. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57 (15), 4063-4066.

作者：葛媛媛

校稿：趙振江

編輯：沈子豪/王潔

華東理工大學/上海市新藥設計重點實驗室/李洪林教授課題組

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